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第1節 生体を動かすタンパク質

 

A 骨格筋

B 滑り説

◆筋収縮のエネルギー源

筋収縮のエネルギー源をめぐる約50年にわたる研究はATPの生理的意義を明らかにした。1918年ドイツの生化学者マイヤーホフ(18841907)は,乳酸発生が収縮のエネルギーを供給すると「乳酸学説」を提唱した。1922年度のノーベル医学生理学賞に輝いた乳酸学説は1930年に崩壊してしまった。コペンハーゲンの生理学者ルンズゴール(1899-1968)が無酸素下でカエルの筋肉を解糖阻害剤モノヨード酢酸溶液中に浸しておいても収縮を約70回続けることを実証したからである。彼はこの筋収縮が起こらなくなったときにクレアチンリン酸含有量がゼロになることからこの物質がエネルギー源であろうと示唆した。

クレアチンリン酸は1926年にハーバード大学の分析化学者フィスケ(18901978)がネコの筋肉から発見したリン酸化合物である。フィスケはさらにATPを発見したが,マイヤーホフ門下のローマン(18981978)より発表が数か月遅れてしまった(1929年の8月と10)。ローマンはさらにATPとクレアチンリン酸の間でリン酸をやりとりするクレアチンキナーゼを発見した(1934)

1939年,ソビエトの生化学者エンゲルハルト(18941984)は筋肉の収縮タンパク質ミオシンがATPアーゼ作用をもっていることを示した:

したがって,リップマン(18991986)ATPの高エネルギーリン酸結合の概念を提唱したとき,ATPが筋収縮の直接のエネルギー源であろうとだれもが考えた。しかし,筋肉内のATP含量はクレアチンリン酸の1/51/10なので,筋収縮に伴うATPの消費は実験的に示すことはできなかった。わずかのATPADPになっても,たちまちクレアチンリン酸から〜Pが移されてしまうからである。

1962年になって,やっと筋収縮に伴うATP含量の減少が実証された。アメリカの生化学者デイビス(1919)は,ジニトロクルオロベンゼンという試薬(タンパク質のN末端アミノ基と結合する)で筋肉を処理してクレアチンキナーゼ作用を阻害して,はじめて収縮に伴うATP減少を確認した。カエルの腹筋を1回収縮させると,筋肉1gあたり0.6μmol(0.6×106mol)ATPが分解された。その際約1.3×102J分の仕事をするので2.1×102J分のATPの化学エネルギーが60%の効率で仕事のエネルギーに転換されたことになる。0.8×102J分は熱となった。筋肉のエネルギー変換の高い効率が示された。

 

◆筋収縮

筋収縮の基本的なしくみは,モータータンパク質のミオシンがATPのエネルギーを用いて,アクチンフィラメントを動かすことにある。ミオシンは,ATPアーゼ作用をもつ頭部2個と,より集まってフィラメントをつくる尾部1本とからできている(1c)。ウサギ骨格筋のミオシン分子は,2本のH鎖と4本のL(LlL22本,L3)からなっている。小さなL鎖は,頭1個につき2(L2LlまたはL31本ずつ)結合して頭のつけねを補強する役目をする。H鎖の頭部はATPアーゼ部位とアクチン結合部位を含む。ミオシン頭部の立体構造は1993年に解明された(I.Rayment)ATPは頭部のポケットに結合し,ADPPiに分解されるが,しばらくは生じたエネルギーをミオシン頭部の構造変化に保持した中間体(MADPPi)として存在する:

MADPPiはアクチンと反応して運動を起こし,ADPPiを遊離する。

筋肉内の収縮構造は筋原繊維(直径1μm)よばれ,サルコメアというくり返しの単位が連なってできている(1a)。サルコメアを仕切るZ線は,両側にのびる長さ1μmのアクチンフィラメントを支えている。サルコメア中央部にはミオシンフィラメントの束があり,ミオシンフィラメントに両側からアクチンフィラメントが入りこんでいる。ミオシンフィラメント(長さ1.6μm)は約300個のミオシン分子からなり,ミオシン頭部がフィラメント中央部約0.3μmを除きフィラメントの両側から突きでている(1b)。ミオシン頭部はADPPi結合状態のときアクチンフィラメントをミオシンフィラメント中央部に向けて両側から滑走させる。その結果サルコメアの長さは短縮する。ミオシン頭部によるアクチンフィラメニントの滑走の方向性はフィラメントの方向性によって決められる。サルコメア内のアクチンフィラメントの方向性は,Z線側がプラス,自由端がマイナスである。滑走の方向はマイナス端方向なので,サルコメア内の両側のアクチンフィラメントはサルコメア中央に向かって滑走する(2)

 

 

アクチンフィラメント(長さ1μm)は球状のアクチン(分子量4.2)360個が二重らせん状に連なってできている(4)。ミオシンがATP l分子を分解するごとにアクチン分子1(6nm)分を動かすという首振り説が1957年以来信じられてきた。これは,ATP分解という化学反応と一定距離の運動の11の対応がもっとも妥当と思われたからである。ところが大阪大学の柳田敏雄(1988)は,ATP l分子の分解あたり最高60nmまでアクチンフィラメントが動くと主張した。ミオシン頭部に構造変化として保たれるエネルギーは小出しにアクチン分子の滑走に使われるという説明である。最初はげしい反論がアメリカからなされたが,1991年になって広く認められるに至った。そのしくみはこれからの問題である。

筋収縮の制御 筋肉は神経からの刺激で収縮する。この現象は興奮収縮連関として古くから知られた。筋細胞膜が興奮してその電気信号が細胞膜から内部にのびているT(縦断小管)を通じて筋小胞体に達する。筋小胞体は膜構造で筋原繊維をとりまいており,T管と接している(3)。これは三つ組とよばれる。すると,小胞体上のリアノジンレセプターというカルシウムチャンネルが開いて中からカルシウムイオンを放出する。そのため,弛緩時に107mol程度のカルシウム濃度が100倍になって,ミオシンとアクチンとが相互反応してATPを分解しながら収縮を起こす。この収縮は510ミリ秒しか続かない。小胞体がATPを分解しながらカルシウムを取り込んでカルシウム濃度を急速に減少させるからである。小胞体膜上にはカルシウムポンプがあって,ATP l分子分解ごとにカルシウム2分子を膜内に輸送する(江橋節郎ら,1961)

カルシウムはどのようにしてミオシンとアクチンの反応を開始させるのであろうか。サルコメア内のアクチンフィラメントには,トロポミオシンという長さ40nmの細長い分子がつながったフィラメントがアクチンのらせんにそって巻きついている。その一定部位にトロポニンというタンパク質複合体が結合している(4)。トロポニンは3つの成分からなっており,その一つトロポニンCでカルシウムが結合する。他の成分はトロポニンIでミオシンとアクチンの反応を阻止する。もう一つはトロポニンTでトロポミオシンと結合する。小胞体から放出されたカルシウムはトロポニンCと結合すると,Cは変形し,ITをへてトロポミオシンの構造変化を起こし,ついでアクチンを活性化すると考えられている。弛緩時のアクチンはミオシンと反応しない不活性の状態にあるものとみなされる。アクチンの活性,不活性状態の詳細は不明である。なお,単離されたアクチンは活性化状態にあり,ミオシンと反応する。単離アクチンの立体構造は1990年にドイツのホームズによって明らかにされているが,サルコメア内の立体構造は解析されていない。

 

 

 








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